吸入制剂肺部沉积的机制和影响因素研究进展
来源（转自凡默谷）
《医院药学杂志》年1月第42卷第2期
作者
黄凯，张继胜，阙琳玲，储楠楠，丁莹，顾逸飞，项雪梅，贺晴
南京医科医院药物临床试验机构，
南京医科大学无锡临床医学院，
摘要
吸入制剂作为一种药-械组合的复杂制剂,通过呼吸道吸入给药后经肺部沉积,在肺局部和全身发挥作用?根据剂型的不同,吸入制剂可分为压力定量气雾剂(pressurizedmetered-doseinhaler,pMDI)?干粉吸入剂(drypowderinhaler,DPI)?软雾吸入剂(softmistinhaler,SMI)和雾化吸入剂(nebulizer,NEB)?药物粒子在气道内的运动和沉积是多种沉积机制共同作用的结果,而且粒子在肺部沉积也会受到多种因素影响?
本文详细阐述了药物粒子在肺部沉积的常见的6种机制:惯性撞击?重力沉降?布朗扩散?静电沉积?截流沉积和湍流,并进一步从临床研究角度对吸入制剂在肺部沉积的主要影响因素(给药因素?生理因素和外界环境因素)的研究进展进行综述?
关键词
吸入制剂；肺部沉积；沉积机制；影响因素
_正文
_吸入制剂可通过特定给药装置将药物递送至呼吸道发挥局部和全身作用,其优势在于药物吸入后可直接作用于病变部位,起效迅速,避免首过效应?因此,吸入制剂被推荐为治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)的首选药物[1]?根据剂型的不同,吸入制剂可分为压力定量气雾剂(pressurizedmetered-doseinhaler,pMDI)?干粉吸入剂(drypowderinhaler,DPI)?软雾吸入剂(softmistinhaler,SMI)和雾化吸入剂(nebulizer,NEB)?吸入制剂药物粒子随气流进入呼吸道后在肺表面沉积,其沉积量可直接影响吸入制剂的疗效和药动学特性?
本文对吸入制剂肺部沉积的常见机制和主要影响因素进行了综述?
1
沉积机制
呼吸道药物递送是一个较复杂的过程,当药物粒子脱离吸入气流后,会与呼吸道表面接触,从而实现粒子的沉积?粒子在肺部沉积机制包括:惯性撞击?重力沉降?布朗扩散?静电沉积?截流沉积和湍流?其中,惯性撞击?重力沉降和布朗扩散与粒子粒径有关,是药物肺部沉积的主要机制;静电沉积和截流沉积与粒子形状有关;湍流是由气道收缩引起的,在粒子沉积过程中作用较小[2]?因此,粒子在气道内的运动和沉积是多种沉积机制共同作用的结果?
1.1惯性撞击
惯性撞击主要影响粒径大(5μm)?运动速度快的粒子?当气流中的粒子拥有足够的动量,即使气流方向发生改变,粒子由于惯性仍能保持其原有的运动轨迹,与呼吸道壁发生撞击[3]?斯托克斯数(Stokes’number,Stk)具体地描述了粒子通过撞击在气道内沉积的概率,根据以下公式进行计算[3]:
dp:粒子粒径;ρp:粒子密度;V:空气流速;η:空气动力黏度;d:气道直径?
空气流速?粒子粒径和密度越大,斯托克斯数越大,粒子就越可能因发生惯性撞击而沉积?
1.2重力沉降
重力沉降是粒子在自身重力作用下发生的具有时间依赖性的过程,主要影响0.5~5μm粒子在小气道和肺泡腔中沉积?因为小气道和肺泡腔管径狭窄,粒子距管壁距离较短,所以容易发生沉降?重力沉降是粒子进入肺深部的主要机制,随着空气流速减慢,粒子在呼吸道停留的时间延长,随后因重力作用开始缓慢沉降[3]?当重力与空气中相反的黏性阻力相同时,粒子达到最终沉降速度(vs)[2]:
dp:粒子粒径;ρp:粒子密度;g:重力加速度;η:空气动力黏度?
沉降速度与粒子大小成正相关,粒子越小,沉降速度越慢,因此需要通过持续屏气来延长粒子的气道停留时间,从而实现重力沉降作用的最大化[4]?
1.3布朗扩散
布朗扩散是细微粒子(0.5μm)与空气分子撞击后引发的随机运动,这种随机运动在低气流区和肺泡占比较高?在肺泡中,空气流速可以忽略,发生惯性撞击的概率基本为零,药物粒子可在此部位停留较长时间,从而进行沉积,未沉积的药物粒子将被呼出[3]?布朗扩散引起的沉积与扩散系数(Dif)成正比[2]:
k:玻尔兹曼参数;T:热力学温度;η:空气动力黏度;dp:粒子粒径;c:坎宁安校正系数?
布朗扩散与粒子粒径成反比,粒径越小,布朗扩散引起的粒子肺部沉积越多?值得注意的是,粒子也会因布朗扩散在鼻咽?口咽和喉部沉积?
1.4静电沉积
静电沉积并不是粒子肺部沉积的主要机制,但电荷确实会影响粒子在气道的沉积,带电粒子比中性粒子沉降得更快[3]?静电电荷来自空间电荷力和像电荷力?当粒子数密度较高时,空间电荷力沉积是主导机制,主要发生在上呼吸道;粒子数密度较低时,像电荷力沉积起主要作用,主要发生在下呼吸道[5-6]?
1.5截留沉积
截留沉积对细长型粒子(长度5μm,长度/粒径3)来说,是一种重要的沉积机制?当细长型粒子到达狭窄的细支气管时,可能会发生截留沉积?粒子越长,截留沉积发生几率越大[7]?
1.6湍流
气流经过上呼吸道时声门会强烈收缩,该处管腔横截面急剧减小,进而引起局部气体湍流并沿支气管树向下传播,影响多级支气管?湍流混合主要影响粒子在上呼吸道和大气道中的沉积,有时也会影响惯性撞击引起的粒子沉积[2-3]?
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