作者：医院肿瘤科章必成高建飞
POEMS综合征是一种罕见的克隆性浆细胞疾病，最早由巴德威克（Bardwick）在年命名，主要临床特征包括多发性周围神经病变（polyneuropathy，P）、脏器肿大（organomegaly，O）、内分泌病变（endocrinopathy，E）、单克隆性浆细胞疾病（monoclonalplasmacelldisorder，M）和皮肤改变（skinchanges，S）等。此病发病率极低，误诊率和致残率高，文献报道平均误诊时间约为15～18个月，中位生存时间仅为5～7年。本文结合我科去年收治的1例患者与同行分享POEMS综合征的诊治，该患者发病时间已2年余，在院外误诊时间达8个月。
病例简介
主诉：男，53岁，因“间断气促2年余，发现左肋骨病变9个月”入院。
入院前2年
患者开始出现气促、乏力，活动后明显，未予特殊治疗。
入院前9个月
患者感上述症状加重并出现双下肢麻木，外院查血糖示明显升高（具体不详）；行胸部CT扫描示左肺部感染，左侧胸腔积液，左肺下叶膨胀不良，左侧胸膜增厚，左侧第4、5后肋破坏，右腋窝淋巴结增大；全身骨扫描示左第4、5后肋处骨质代谢轻度异常活跃；多次行胸腔穿刺抽液检查均示渗出液，未见肿瘤细胞；行右腋窝淋巴结活检提示淋巴结反应性增生。外院诊断为结核性胸膜炎、2型糖尿病并周围神经病变，并予诊断性抗结核（利福平、异烟肼和乙胺丁醇）及降糖等治疗。
入院前7个月
患者出现全身皮肤瘙痒，医院以“慢性荨麻疹、皮肤瘙痒症”接受了抗过敏治疗，效果不佳。
3个月后，患者感双下肢麻木、水肿及瘙痒加重，遵医嘱停用异烟肼，改为左氧氟沙星，但胸腔积液仍反复出现，医院胸腔穿刺抽液处理，效果不佳。
入院前3个月
患者病情加重并出现跛行，医院，复查胸部CT示左侧胸腔积液，左侧胸膜肥厚，左侧第4、5后肋破坏。左侧胸膜活检示慢性炎症。继续行抗结核治疗无效，遂就诊我院。
既往史
既往有冠心病史，心悸间断发作，未予特殊治疗。
入院查体
颜面轻度水肿；全身皮肤肿胀，部分发红，见抓痕；浅表淋巴结不大；双乳腺轻度发育；心率86次/分，律齐；左下肺呼吸音低，双肺未闻及干湿性啰音；腹平软，肝脾肋下未及；双下肢水肿；四肢肌力减退，双下肢袜套样感觉减退，运动障碍重于感觉障碍，双下肢重于双上肢，双下肢腱反射消失。
入院后辅助检查
PET/CT示左侧第4、5后肋原发性恶性肿瘤（骨髓瘤可能）并左侧胸膜受侵，左侧胸腔积液，左下肺节段性肺不张，肝脾大，腹壁皮下水肿，双侧腋窝、肺门、纵隔及腹股沟淋巴结反应性改变等（图1）。
图年3月12日PET/CT［左侧第4、5肋骨骨质破坏，放射性摄取增高，考虑骨原发恶性肿瘤（骨髓瘤可能），左侧胸膜受侵，请结合临床表现；左侧胸腔积液，左下肺节段性不张，双侧腋窝、双肺门、纵隔及双侧腹股沟淋巴结反应性改变；右肺中叶支气管扩张，左侧筛窦慢性炎症，肝脾肿大，腹壁皮下水肿］
图年3月13日胸部CT（左第4～6后肋见膨胀性骨质破坏，骨皮质明显变薄、中断，邻近胸壁软组织肿胀，强化较明显，余所示诸骨未见明显异常，左侧腋窝见多发淋巴结，大者约9×16mm；左侧胸腔、斜裂见积液影；左肺体积缩小，两肺未见明显异常强化灶，纵隔未见明显肿大淋巴结影）
图年3月31日肋骨穿刺活检病理（组织内见大量浆细胞样细胞弥漫浸润）
左侧肋骨病灶穿刺活检示纤维组织局灶区显慢性炎，仅边缘处见少许腺样结构，请临床进一步排除转移性腺癌。
两次免疫蛋白电泳均显示微量IgG-LAM型M蛋白血症，尿本周蛋白阴性。
3次骨髓穿刺+活检（胸骨、双侧髂骨）均未见肿瘤细胞，其中胸骨骨髓白细胞分型未见CD10、CD5阳性B细胞。腰椎穿刺、胃镜检查等均未见明显异常。
C反应蛋白8.67mg/L；抗核抗体弱阳性，抗中性粒细胞抗体阳性。甲状腺功能检查示促甲状腺激素6.55mU/L，余正常。性激素全套检查显示，雌二醇.01pmol/L，促黄体生成素11.36U/L，促卵泡激素13.19U/L，孕酮0.38nmol/L，泌乳素为1.14nmol/L，余正常。
神经电生理检查示广泛性周围神经病变（重度），运动及感觉神经均受累。
诊断
先后请神经科、内分泌科、血液科、心胸外科等科室会诊未能确诊，眼科眼底镜检查见双眼视乳头水肿；心胸外科医生建议切除左侧肋骨病灶，被患者及家属拒绝。年3月31日再次行左侧肋骨病灶活检，见大量浆细胞样细胞弥漫浸润（图3），结合实验室和影像学检查及临床表现，符合浆细胞瘤；CD38、CD、MUM-1、PAX5、Lambda均（＋），CD79a（±）、CD20部分（±），LCA（少数＋），Kappa（大部分－），PCK、CD3均（－），Ki67（＋，约5%～10%）。诊断POEMS综合征。
治疗
年6月至8月，予地塞米松＋环磷酰胺方案化疗3个周期，期间于7月初行左侧第4、5后肋病灶放疗1个周期。患者M蛋白免疫蛋白电泳转阴，全身水肿完全消退，外周神经相关症状亦明显缓解。之后患者中断治疗。
年9月，患者部分内分泌症状重现，再次来我院化疗，方案为环磷酰胺+地塞米松+依托泊苷+顺铂。现仍在继续治疗中。
讨论
发病机制
既往认为，POEMS综合征只是一种罕见的副肿瘤综合征，而非一个独立的疾病，主要伴随浆细胞瘤或多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM）。但在年世界卫生组织（WHO）发布的淋巴及造血组织肿瘤分类中，单克隆免疫球蛋白沉积症又被分为原发性淀粉样变性（primaryamyloidosis，AL）、单克隆抗体的重链和轻链沉积病和骨硬化型骨髓瘤，其中骨硬化型骨髓瘤又被称为POEMS综合征、Crow-Fukase综合征。目前认为，POEMS综合征是一种有着独特的发病机制、病理生理过程及临床表现的克隆性浆细胞病。
诊断
依据上述诊断标准，本例有多发性周围神经病变、单克隆浆细胞增生性疾病、硬化性骨病、Castleman病、脏器增大、水负荷过多、内分泌失调、皮肤改变、视乳头水肿，诊断明确。但由于本院无检测VEGF的条件，所以患者血清或血浆的VEGF水平不明。
治疗
全身化疗：最常用的化疗方案是美法仑（马法兰）联合泼尼松（MP）或地塞米松（MD）。Dispenzieri等报告48例POEMS综合征患者接受了MP方案治疗，其中44%获得临床改善，2年生存率为78%。李（Li）等在一项前瞻性研究中发现，在31例接受了12周期MD方案初治的POEMS综合征患者中，81%获得了血液学缓解，所有患者血清VEGF水平下降、神经症状得到改善；经过21个月的中位随访期，所有患者均存活，且神经症状未复发。可供选择的其他化疗方案还包括：CMP（环磷酰胺＋美法仑＋地塞米松）、COP（环磷酰胺＋长春地辛＋泼尼松）、CP（环磷酰胺＋泼尼松）和AP（硝卡芥＋泼尼松）等。
自体造血干细胞移植（ASCT）：ASCT治疗POEMS综合征不仅能使患者神经系统症状得到非常显著的改善，而且其他临床症状也能得到不同程度的改善，还能迅速降低血VEGF水平，1年缓解率为87%～%，2年生存率高于95%，复发率5%。ASCT疗效好且复发率低，但价格昂贵并有较高的并发症，移植相关病死率大约为7.4%。目前认为，ASCT可以成为无严重脏器功能不全POEMS综合征患者的一线治疗选择。
新药治疗：主要包括来那度胺、沙利度胺、硼替佐米和贝伐珠单抗等，多用于难治或复发患者的一线或二线治疗。
来那度胺是第二代免疫调节剂，具有良好的抗骨髓瘤疗效及无神经毒性的特点。年，扎古里（Zagouri）等进行的一项系统回顾和分析发现，来那度胺一线或二线治疗POEMS综合征血液学完全缓解率为18.6%，非常好的部分缓解率为39.5%，部分缓解率为37.2%；在所有的病例中，VEGF水平均下降；92%的患者神经症状得以改善，另外8%的患者保持稳定；1年无进展生存率为93.9%。医院周道斌教授团队去年在美国血液病学会（ASH）年会上发布了一项口头报告“小剂量来那度胺联合地塞米松用于初治POEMS综合征的前瞻性Ⅱ期研究（摘要号：）”，41例≥18岁未使用细胞毒性药物的POEMS综合征患者接受了至少6个周期治疗（1例患者除外），至首次血液学缓解中位时间为2个月；总体神经系统缓解率为93%，总体神经病变限制性量表（ONLS）由4分降至2分，至首次神经病学缓解中位时间为1个月；VEGF水平显著下降，由pg/ml降至pg/ml；全部患者周围水肿好转（消失或显著改善）；3例患者的肺动脉高压均好转；从不良反应方面来看，未发生3级或以上的不良事件，多为1～2级不良事件。
尽管有较高神经毒性，但也有关于沙利度胺治疗POEMS综合征的报告。库瓦巴拉（Kuwabara）等报告了9例沙利度胺治疗POEMS综合征的疗效，其中6例获得临床改善，3例保持稳定；所有患者VEGF水平均下降，其中5例下降至正常；除3例出现皮损外，所有患者都没有观察到沙利度胺导致的神经病变加重；2年生存率为%,1年缓解率为56%。我国吴（Wu）等也报告了类似的结果。日本目前正在进行一项多中心、随机、双盲和安慰剂对照的沙利度胺联合地塞米松治疗POEMS综合征的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，在年8月已结束入组，结果拭目以待。
硼替佐米也有较高的神经毒性，亦可单独或联合其他药物用于治疗POEMS综合征，但多为病例报告。
由于VEGF在POEMS综合征发病中的重要作用，有研究者尝试应用贝伐珠单抗（针对VEGF的单抗）治疗POEMS综合征，但其疗效存在争议。
局部放疗及支持治疗：少数经PET/CT等检查证实为孤立性骨病变且双侧髂骨骨髓中不存在克隆性浆细胞的患者可以单独采用局部放疗并得以治愈，但绝大多数患者会在2～3年后复发。如果患者已出现骨髓播散，在全身治疗的基础上加用局部放疗，可显著改善患者临床症状。支持疗法也是POEMS综合征治疗的重要组成部分，包括营养周围神经、抗血小板聚集、内分泌激素替代、利尿、纠正肾功能不全及肺动脉高压等措施。
误诊原因及防范措施
POEMS综合征几乎累及了体内所有系统，所以极易被误诊。医院被误诊为结核性胸膜炎、2型糖尿病并周围神经病变、慢性荨麻疹、皮肤瘙痒症、转移性腺癌待排等。究其原因可能为：
①POEMS综合征是一种罕见的血液系统疾病，早期临床表现不典型，但后期表现几乎涵盖了全身各个系统，所以患者往往会因某一症状就诊于肿瘤科或血液科之外的某一专科，而这些科室的医生往往缺乏对此病的认识，从而导致长时间的误诊。
②虽然诊断POEMS综合征的强制性标准是“P”和“M”，但核心仍然是病理学证实为单克隆浆细胞增生性疾病。而在临床实践中，获得病理学结果通常存在一定的难度。本例左侧第4、5后肋骨骼损害，处在肩胛骨后方，活检相当困难；加上患者被诊断为浆细胞瘤时骨髓还未受到侵犯，所以骨穿结果为阴性。③POEMS综合征虽然包括多条诊断要点，但同时具备这些条件的典型患者非常罕见。本例在疾病后期方出现各个典型的临床表现。
诊治体会
POEMS综合征是一种独立的浆细胞疾病，临床表现复杂，诊断较为困难，尤其是非常典型的患者较为罕见。迄今为止，仍有很多医生和国内文献认为POEMS综合征只是一种症状群，而非一个独立的疾病，故临床医生提高对POEMS综合征的认识尤为重要。
接诊本例类似患者、用一种疾病无法解释所有症状时，应加强多学科会诊，以便集思广益；及时行神经电生理、免疫蛋白电泳、骨髓穿刺＋活检、内分泌等检查，并注意与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、意义不明的单克隆丙种球蛋白血症导致的神经病、原发性淀粉样变性（AL）导致的神经病、单纯的卡斯尔曼病（Castleman）病、多发性骨髓瘤（MM）、孤立性浆细胞瘤等进行鉴别。对阳性率不高的检查（如骨髓穿刺、腰穿、免疫蛋白电泳、病灶活检等），反复多次多部位进行才有可能得到诊断依据。
化疗或自体造血干细胞移植（ASCT）是POEMS综合征患者的一线治疗选择；新药可用于部分难治或复发患者的一线或二线治疗；放疗适用于孤立性骨病变且无骨髓受累者，以及全身治疗的补充治疗。临床医生应了解POEMS综合征的诊断标准及治疗方法，从而减少误诊和漏诊。
